Eeuwelingen zien er vaak 20 jaar jonger uit dan ze in werkelijkheid zijn. Dat geldt ook voor hun hersenen. Hoe komt dat? Het 100-plus onderzoek geeft de eerste aanwijzingen. Ze werden gepresenteerd op het Alzheimer Congres in Philadelphia.

Hendrikje van Andel-Schipper (foto toen ze 115 was) beloofde op 82-jarige leeftijd om haar hersenen na haar dood na te laten aan de Rijksuniversiteit Groningen. 30 jaar later belde ze de universiteit om te vragen of ze nog geïnteresseerd waren, omdat het aanbod een beetje oud was en ze nog leefde. De universiteit verzekerde haar dat ze niet alleen geïnteresseerd was in een postmortale analyse, maar dat ze haar ook voor haar donatie wilden onderzoeken. Op 113-jarige leeftijd deed ze de Mini Mental Status Test en behaalde de maximale score. Op haar zeer hoge leeftijd vertoonde ze niet het minste teken van cognitieve achteruitgang.
Toen ze twee jaar later stierf en haar hersenen aan de wetenschap naliet, waren de onderzoekers verbaasd: geen atrofie, geen amyloïde plaques, geen vasculaire pathologie, minimale tau afzettingen, geen hippocampus sclerose, geen atherosclerose - noch in de hersenen noch ergens anders. Het leek alsof haar denkorgaan op wonderbaarlijke wijze aan de veroudering was ontsnapt.

Veroudering met 20 tot 30 jaar vertraagd

Professor Henne Holstege van het Medisch Centrum van de Universiteit van Amsterdam kijkt in de hersenen van zeer oude mensen die mentaal fit zijn gebleven om precies te begrijpen wat ze ons vertellen. Holstege, die het verhaal van Hendrikje van Andel-Schipper vertelde op de Alzheimer's Association International Conference (AAIC) in Philadelphia, heeft nu ongeveer 120 hersenen bekeken van mentaal fitte mensen die op een leeftijd van meer dan 100 jaar zijn overleden. Daarnaast heeft de neurowetenschapper interviews, cognitieve tests, serum- en beeldvormingsonderzoeken uitgevoerd bij in totaal 480 mensen ouder dan 100 jaar die werden gerekruteerd voor het 100-plus onderzoek, van wie ongeveer 70% vrouw is.
“Als je zulke mensen op straat tegenkomt, schat je hun leeftijd meestal op begin 80”, legt ze uit. En in termen van biologische leeftijd is dat vrij accuraat. Niet alleen hun uiterlijk lijkt op dat van 80-jarigen; hun organen, waaronder hun hersenen, lijken ook meer op mensen die 20 tot 30 jaar jonger zijn.

Niet de levensstijl

Iedereen die denkt dat dit te wijten is aan een bijzonder goede levensstijl zal teleurgesteld zijn: hoewel zo'n levensstijl een aanzienlijk effect heeft op het risico op dementie bij gewone stervelingen - zoals talloze onderzoeken nu suggereren - is die minder relevant voor de superfitte superouderen: Ze rookten een vergelijkbare hoeveelheid, dronken een vergelijkbare hoeveelheid alcohol en leefden verder niet veel anders dan de meeste mensen in hun geboortecohort - en genoten nog steeds van hun cake en koekjes, legde Holstege uit.
De enige dingen die opvielen waren hun iets hogere opleidingsniveau en hogere sociale status; ze gingen ook nooit over de schreef en waren iets optimistischer over de wereld dan hun leeftijdsgenoten.

Er zijn veel aanwijzingen dat deze honderdjarigen speciale beschermende factoren hebben, zodat zelfs een ongunstige levensstijl minder invloed op hen heeft. Denk aan voormalig bondskanselier Helmut Schmidt, die op 95-jarige leeftijd nog steeds kettingrookte en zijn politieke analyses in talkshows gaf, of Jeanne Calment, die pas op 119-jarige leeftijd stopte met roken nadat ze steeds blinder en bijna doof werd en niet langer in staat was om zonder hulp een sigaret op te steken.
De hersenen van geestelijk gezonde hoogbejaarden zien er niet allemaal zo jeugdig uit als die van de 115-jarige Andel-Schipper, maar de meeste hebben wel heel weinig tau- en bèta-amyloïdafzettingen. Als er een relatief hoge amyloïdbelasting is, hebben zulke mensen meestal al cognitieve stoornissen.

Sommige van de fitte super-ouderen vertonen een tau-verdeling die overeenkomt met een Braak-stadium III of IV en daarom waarschijnlijker is bij mensen met de ziekte van Alzheimer. Een gedetailleerd onderzoek van het tau-eiwit wijst echter op een lage neiging tot aggregatie. Volgens eiwitanalyses is het microtubule-bindende gebied bij deze mensen aanzienlijk kleiner dan bij Alzheimerpatiënten, en dat wordt ook waargenomen bij 70- tot 80-jarigen die niet aan dementie lijden.
Proteoomanalyses brachten uiteindelijk bijna 500 eiwitten aan het licht die geassocieerd worden met verschillende Braakstadia, waarvan er 64 anders gereguleerd waren bij hoogbejaarden dan bij Alzheimerpatiënten. Holstege concludeert dat sommige ouderen hier gewoon beter beschermd zijn.

Eiwitconfiguratie van 82-jarigen

De analyse van 174 eiwitten, waarvan de concentratie ofwel continu toeneemt ofwel afneemt met de leeftijd, onthulde waarden voor 108 eiwitten die overeenkomen met die van aanzienlijk jongere mensen. Volgens deze eiwitklokken hebben de hersenen van de honderdjarigen in het onderzoek een gemiddelde biologische leeftijd van 82 jaar.
De verschillen zijn vooral duidelijk in het zogenaamde TRiC-complex (tailless complex polypeptide 1 (TCP1) ring complex), dat belangrijk is voor de afbraak van abnormale organellen en eiwitten. Het helpt om verkeerd gevouwen eiwitten te ontvouwen, opnieuw te vouwen en, indien nodig, af te breken. Het eiwitcomplex is nog steeds bijzonder actief bij hoogbejaarden. “Eeuwelingen zijn bijzonder goed in het voorkomen van eiwitaggregatie,” concludeert de onderzoeker. Ze hebben dan ook minder samengeklonterde tau, minder beta-amyloïde en nauwelijks andere samengeklonterde eiwitten zoals TDP-43 of alfa-synucleïne in hun hersenen. Hun risico op neurodegeneratieve ziekten is navenant laag.

De juiste genen 

De waarschijnlijkheid om een bepaalde leeftijd te bereiken hangt af van de genen bij toenemende leeftijd. Tot de leeftijd van 70 jaar is de genetische invloed vrij laag en wordt geschat op ongeveer 20% - dus bijna iedereen kan deze leeftijd bereiken met de juiste levensstijl. Om 100 te worden, moet je echter de juiste genen hebben - de genetische bijdrage wordt hier geschat op 60%, legt Holstege uit.
Er zijn nu een aantal genen bekend die het risico op neurodegeneratie bepalen. De invloed van individuele genvarianten is echter meestal klein, dus het samengaan van alle varianten is waarschijnlijk doorslaggevender.

Het is geen verrassing dat de mentaal fitte honderdjarigen gemiddeld 85% van de onderzochte varianten hadden met de gunstigste effecten op cognitie, d.w.z. van de risicovarianten die met het laagste risico op dementie en van de beschermende varianten die met het hoogste beschermende effect.
Een voorbeeld: In een vergelijkende analyse had 40% van de Alzheimerpatiënten het ApoE4-risicoallel, terwijl slechts ongeveer 5% van de fitte honderdjarigen daarover beschikte. Daarentegen was het tegen dementie beschermende ApoE2-allel aanwezig bij meer dan 10% van de honderdjarigen en vrijwel afwezig bij Alzheimerpatiënten.

De genetische analyses wijzen echter ook op andere verschillen: fitte honderdjarigen hebben vooral genvarianten die wijzen op een sterk immuunsysteem en ook varianten voor een bijzonder actief endolysosomaal systeem, wat op zijn beurt de proteoomanalyses bevestigt: ze zijn goed in het afbreken van verkeerd gevouwen eiwitten en vermijden zo toxische eiwitaggregaten.
Diat laatste is echter ook afhankelijk van leeftijdgerelateerde epigenetische verschijnselen, zoals verhoogde demethylering van belangrijke lysosomale genen. Holstege verwees naar vrij complexe processen waarbij toenemende demethylering retrotransposons activeert: elementen die zichzelf kopiëren en dan opnieuw in het genoom integreren. Die spoken vervolgens rond in lysosomale genen en verlammen in toenemende mate de functie van de respectieve eiwitten. Niet alleen missen honderdjarigen vaak zulke retrotransposons, ze hebben ook een betere controle over hun genregulatie en voorkomen dat ze geactiveerd worden. Dit alles kan hen helpen om beter om te gaan met beta-amyloïde, tau en andere eiwitten die de neiging hebben te aggregeren.
Dergelijke bevindingen zijn zeer waardevol voor dementieonderzoek. Er wordt al lang verondersteld dat de correctie en afbraak van verkeerd gevouwen eiwitten sleutelmechanismen zijn voor een gezonde veroudering van de hersenen. Als nieuwe therapeutica zouden kunnen worden gebruikt om dergelijke processen op oudere leeftijd specifiek te stimuleren, zou het niet alleen mogelijk kunnen zijn om Alzheimer dementie te voorkomen, maar ook - zoals in het geval van Hendrikje van Andel-Schipper - elke vorm van neurodegeneratie.