Het vaccin tegen SARS-CoV-2 dat het bedrijf AstraZeneca (AZ) en de Universiteit van Oxford gezamenlijk hebben ontwikkeld, wordt nu met argusogen gevolgd door de gezondheidsautoriteiten van verschillende landen. Meerdere mensen hebben immers kort na toediening van het vaccin een trombose ontwikkeld. Prof. Cedric Hermans en prof. Michel Goldman hebben hun analyse geleverd voor The Conversation (1). We nodigen u uiteraard uit die te lezen, maar geven toch al een korte samenvatting.
Autoantistoffen en trombose na vaccinatie tegen covid-19
Enkele mensen hebben atypische stolsels ontwikkeld kort na toediening van het vaccin van AZ-Oxford. Stolsels op ongewone plaatsen, meer bepaald in bepaalde hersenaders, die gepaard gingen met een trombopenie.
Op 7 april heeft de WGO verklaard dat er een plausibel, maar niet bewezen verband bestaat tussen de zeldzame gevallen van trombose (ongeveer 1 op de 100.000 vaccinaties) en het vaccin van AZ-Oxford. Het EMA beschouwt dat verband als mogelijk.
Bij verder onderzoek werden in het serum van de slachtoffers autoantistoffen ontdekt gericht tegen hun eigen plaatjes, en meer bepaald tegen een van de eiwitten die de plaatjes afgeven, plaatjesfactor 4 (Platelet Factor 4 - PF4).
Wat is plaatjesfactor 4?
Bij beschadiging van de vaatwand worden de plaatjes geactiveerd. Ze veranderen van vorm, kleven aan het oppervlak van het bloedvat en scheiden de inhoud af van de korrels die ze bevatten, waaronder grote hoeveelheden positief geladen PF4. Bij activering van de plaatjes bindt de PF4 die ze afgeven zich snel aan negatief geladen moleculen.
Heparine is een van de moleculen die complexen vormen met PF4. Ook de glycosaminoglycanen van de endotheelcellen doen dat. Als er een stolsel gevormd moet worden, draagt PF4 bij tot het neutraliseren van endogene antitrombotische stoffen. Dat is een van de mechanismen via dewelke plaatjes de stolling activeren en stolsels vormen.
Door heparine geïnduceerde trombopenie
PF4 speelt een centrale en schadelijke rol bij door heparine geïnduceerde trombopenie, een aandoening die wordt gekenmerkt door stolselvorming en trombopenie. Heparine veroorzaakt die complicatie bij 1-5% van de patiënten, over het algemeen 4-10 dagen na het begin van de behandeling.
De volgorde van de gebeurtenissen kan als volgt samengevat worden:
- Bij activering van plaatjes (infectie, chirurgische ingreep…) worden grote hoeveelheden PF4 afgegeven. De toegediende heparine bindt zich aan PF4.
- Het heparine-PF4-complex wordt immunogeen en het immuunsysteem gaat dan antistoffen vormen tegen dat complex.
- De antistoffen tegen PF4 vallen ook de PF4-moleculen op het oppervlak of in de buurt van plaatjes en endotheelcellen aan. De natuurlijke tolerantie voor eiwitten die in normale omstandigheden gesynthetiseerd wordt, valt dus volledig weg.
- De IgG tegen PF4 binden zich ook aan de Fc-gamma-RIIA-receptoren op het oppervlak van de plaatjes. Dat leidt tot activering en aggregatie van de plaatjes.
- Door intravasculaire consumptie van plaatjes daalt hun aantal en worden van de plaatjes afgeleide micropartikels geproduceerd, die de vorming van trombine versnellen. Bovendien activeren de antistoffen de monocyten (via de Fcy RI) en (direct of indirect) de endotheelcellen met een extra expressie van weefselfactor. Daardoor wordt er meer trombine geproduceerd, waardoor het risico op trombose bij patiënten met een HIT stijgt. Dat wettigt dus een behandeling die de productie van trombine vermindert.
- Plaatjes waarop antistoffen tegen PF4 zitten, worden uit de bloedbaan verwijderd en sterven af, wat bijdraagt tot de trombopenie.
Uiteindelijk hebben we dus te maken met een paradoxale situatie: toediening van een anticoagulans, in casu heparine, leidt tot de vorming van bloedstolsels. De diagnose van die complicatie van een behandeling met heparine wordt gesteld op grond van een daling van het aantal plaatjes, stolselvorming en antistoffen tegen de PF4-heparinecomplexen.
Soortgelijke trombotische fenomenen in samenhang met een laag aantal plaatjes en autoantistoffen tegen PF4 zijn ook gemeld bij patiënten die geen heparine kregen. Niet door heparine veroorzaakte auto-immune trombopenische trombose zou worden uitgelokt door anionische stoffen van bacteriële oorsprong of stoffen die door beschadigde cellen worden afgegeven. Die stoffen reageren met PF4, waardoor PF4 van vorm verandert, en wekken een auto-immune reactie op die leidt tot de vorming van stolsels.
In zeldzame gevallen treedt soms 4-16 dagen na injectie van het vaccin van AZ-Oxford een syndroom op bestaande uit stolselvorming en daling van het aantal plaatjes, dat sterk doet denken aan het bovenvermelde fenomeen.
Wat gebeurt er na injectie van het vaccin van AZ?
Zouden de trombotische complicaties, die zelden worden gezien na toediening van het vaccin van AZ-Oxford, te wijten kunnen zijn aan een auto-immuunreactie tegen PF4? Die hypothese wordt alvast ondersteund door het feit dat in het serum van die patiënten antistoffen tegen PF4 zijn vastgesteld die de plaatjes activeren.
Het mechanisme van die postvaccinale auto-immuunreactie is echter nog niet duidelijk. Heeft het te maken met de adenovirale vector? Het is bekend dat adenovirussen de plaatjes activeren. Dat doet meteen ook vragen rijzen over het vaccin van Johnson & Johnson, dat ook gebaseerd is op een adenovirale vector.
Maar hoe kan een intramusculaire injectie plaatjes activeren? Het is bekend dat de endotheelcellen van de spieren een van de targets van de adenovirale vector zijn, die daar de productie van het steekseleiwit in gang zet. Dat steekseleiwit zou ook kunnen worden teruggevonden in bloedvaten die bekleed zijn met ‘getransduceerde’ endotheelcellen, endotheelcellen geïnfecteerd met de virale vector van het vaccin. De plaatjes zouden kunnen worden geactiveerd door contact met het steekseleiwit en zouden dan PF4 kunnen afgeven. PF4 zou dan een complex kunnen vormen met de anionische glycosaminoglycanen die vrijkomen bij de plaatselijke ontsteking die door het vaccin wordt opgewekt.
Het adenovirus en het steekseleiwit zouden samen inwerken op de plaatjes en de endotheelcellen, wat zou uitmonden in de vorming van complexen die de B-lymfocyten stimuleren tot productie van antistoffen tegen PF4.
Risicofactoren opsporen om vaccinatiestrategie aan te passen
Deze gevallen van trombopenische trombose zijn uiterst zeldzaam. Daarom moet worden gezocht naar individuele risicofactoren en met name genetische factoren waardoor bepaalde mensen een sterkere aanleg zouden vertonen tot dergelijke reacties. We denken daarbij aan oppervlaktereceptoren of de aanwezigheid van immunologische geheugencellen, die informatie over een eerder contact met PF4 bewaren en dus snel een sterke immuunreactie kunnen opwekken bij een nieuw contact.
|
Voor meer informatie
|
